摘要： 文章对辅酶Ql0的理化性质、现有剂型、制备方法、制剂新技术、
       药理作用及临床应用等方面的研究进行了综述。
       关键词：辅酶Ql0；理化性质；现有剂型；制备方法；制剂新技术；药理；临床应用
       辅酶Ql0是一种脂溶性醌类化合物．又名泛醌、癸烯酸和维生素Ql0，它作为人体中唯一的辅酶Q类物质，参与线粒体氧化磷酸化与ATP的产生过程。调控细胞氧化还原反应环境。在电子穿膜过程中携带还原电子进入囊泡或带出胞外，参与内膜和质膜的质子梯度形成(1,2)，是细胞呼吸和代谢的激活剂，也是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂。
1理化性质
       辅酶Ql0是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，不同来源的辅酶Ql0其侧链异戊烯单位的数目不同，   人类和哺乳动物体内的辅酶Q是10个异戊烯单位，故称辅酶Ql0。其分子式为C59H90O4，室温下呈橙黄色结晶物，熔点49℃。无臭无味，光照易分解。对湿度和温度较稳定，易溶于氯仿、苯、四氯化碳，可溶于丙酮、石油醚和乙醚，微溶于乙醇，不溶于水和甲醇。

2现有剂型
       目前的辅酶Ql0有片剂、胶囊、软胶囊、注射剂等多种剂型。因辅酶Q10 极不溶于水，当前上市的辅酶Q10 注射剂稳定性较差，辅酶Q10 极易析出，有待于改进剂型。
3制备方法
       目前辅酶Q10的制备方法（3）主要有生物提取法、微生物发酵法和化学合生法3种。
       2．1生物提取法是制备辅酶Q10最传统的生产工艺。也是国内较多采用的方法。原料有动物心肝脏、玉米芽、菠菜等。提取方法有皂化法和吸附层析法[4,5J。由于该方法得到的辅酶Q10是侧链双键全反式构型的天然产物．故易被人体吸收。产品纯度高，质量好；不足之处是该方法成本高，产品价格昂贵。不适合工业生产。
       2．2微生物发酵法是目前认为最具发展前景的辅酶Q10生产方法。该方法生产的辅酶Ql0。产物活性好，可通过规模放大生产能力。其技术关键是辅酶Ql0产生菌的生产能力及分离纯化方法【6】。不同菌株的辅酶Ql0含量差异很大，含量比较高的有浑球红菌、荚膜红菌、深红红螺菌等。提纯方法为皂化分离法和溶剂提取分离法。在提纯过程中要避免辅酶Ql0被氧化破坏。
       2．3化学合成法   最早用合成方法得到辅酶Ql0是日本的NiaaKn公司。我国也从20世纪70年代开始进行研究。合成的方法大体可分为不以茄尼醇为原料的逐步延长侧链的全化学合成法和以茄尼醇为原料的半化学合成法两类【7】。前者的原料价廉易得，但路线冗长，步骤多．立体选择性差，总收率低，产品纯度低。不太适合工业生产；后者采用从烟叶中提取的茄尼醇为原料，其结构类似辅酶Ql0的侧链，在避免全化学合成法中复杂的侧链延长过程的同时，还可保持双键的几何构型以及立体、区域选择性，将是工业化生产辅酶Ql0的主要途径。
3制剂新技术
       由于辅酶Ql0为水不溶性大分子物质，口服吸收率很低，Josh等【19】将辅酶Q10两种新型速释制剂(速溶片和泡腾片)与已上市销售的软胶囊及硬胶囊制剂进行体生物利用度比较研究。泡腾片采用蔗糖、葡萄糖为甜味剂，柠檬酸和碳酸钠为腾剂，核黄素一5一磷酸盐为着色剂;速溶片采用山梨(糖)醇、甘露醇为填充剂，柠檬酸和香精为口味调节剂，聚维酮(PVP)为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂。结果发现速释制剂与常规制剂的吸收速率没有明显区别，但其吸收曲线却存在明显差别，辅酶Q10速溶片和泡腾片具有比普通制剂更快的传送速度，将辅酶Q10吸收人血。尽管速释给药系统未能提高辅酶Q10的生物利用度，但其快速的吸收速率及便利的服用形式将给那些存在吞咽困难的老年人带来极大的方便。目前已上市销售的速释制剂有Phana Base s.A公司生产的商品名为CoQmelt仪的辅酶Q10速溶片。
2.2 固体分散体技术
       固体分散体技术通过物理改性，能够将某些水难溶性药物由结晶型转化成无定型状态，从而在一定程度上提高难溶性药物的溶解度及生物利用度。olsen等【10】 利用固体分散体技术，将辅酶Q10与一些多聚物增溶剂如PvP、经丙甲基纤维素一磷苯二甲酸醋(HPMc一P)等按一定比例共溶在溶剂或溶剂一非溶剂复合溶剂中，再经过一定的干燥技术(如喷雾干燥等)将有机溶剂除去，制得干燥的辅酶Q10固体分散体粉末。其中利用溶剂一非溶剂复合溶剂系统将辅酶Q10与PvP溶解后再经喷雾干燥技术制得的辅酶Q10固体分散体干燥粉末粒径在10μm左右，且复合溶剂系统的粒径正态分布显著优于单溶剂系统。辅酶Q10固体分散体与结晶型辅酶Q10释放度比较试验表明，经固体分散体技术改性过的无定型辅酶Q10释放度明显高于结晶型辅酶Q10。
2.3 环糊精包合技术
       环糊精包合技术常用于提高药物水溶性和生物利用度，改善某些药物的光稳定性，降低易挥发性药物的挥发性等。杨海英等【11】采用极谱法系统研究了辅酶Q10与β一环糊精的包结行为，研究表明辅酶Q10和β一环糊精包合物可以形成包结物，并在一定程度上提高辅酶Q10的光稳定性。Posek等【12】，认为人体
血液中的辅酶Q10很容易从尿中排泄，因此即使简单地提高辅酶Q10血药浓度仍达不到预期生理效果，如果将辅酶QIO溶解在水溶性介质中将更容易吸收进人细胞(如肌肉细胞)，这将显著减慢辅酶Q10的消除速率而延长其作用时间;并将辅酶QIO与β一环糊精以1:1的摩尔比配比，采用恒温持续搅拌的方法将其制成包合物，再经过减压干燥后即可制成橙黄色的辅酶Q10一β一环糊精包合物。该方法完全在水中进行，避免了有毒溶剂在包合物中残留的可能。将辅酶Q10与β一环糊精包合物和辅酶Q10与β一环糊精简单物理混合物经红外扫描(IR)、X一射线衍射及差示量热扫描(DSC)检测后证实，包合物与简单物理混合物具有明显不同的图谱特征。鉴于辅酶QIO一β一环糊精包合物的良好水溶性，使得辅酶Q10不仅可添加于药品、保健食品、化妆品中，还可添加于牙膏、果汁及牛奶中而不影响产品的外观要求。
2.4 乳化技术
       Chen等（13）利用一种改良型淀粉将辅酶QIO乳化后再经喷雾干燥后制成了一种水可分散性辅酶QIO干粉，辛烯唬拍酸淀粉钠就是其中比较常用的一种，且已有上市产品销售，如Nationalstarch and Chemical Company，Bridgewater，N.J.asCapsul。普通淀粉仅具亲水性而无乳化能力，而改良型淀粉通过引入疏水基团而使整个分子具有水油两亲性，因此具有良好的乳化能力。制备时一般先制备好改良型淀粉的水溶液，再将辅酶Q.。熔融后加入到溶液中混匀成初乳，初乳固含量可达30%一50%，乳滴控制在2000nm以内;维持初乳液温度50℃ 一75℃，压强控制在0一40MPa，用高压乳匀机对初乳进行二次乳化，二次乳化可反复进行，直到获得所需规格的乳滴，乳滴一般控制在13Onm以内为宜，乳液干燥可用冷冻干燥法、流化床干燥法等，但喷雾干燥法最为常用。将制备好的辅酶QIO干粉加人到水中，简单地振摇或搅拌即可实现外观澄清。Ikehara 等1川也报道过类似的辅酶Q10水溶性干粉研究。马佳萍等【”’将辅酶Q.。与注射用植物油、乳化剂、辅助乳化剂、等渗调节剂等成分经乳化后制成辅酶QIO注射脂肪乳剂或压微乳剂等剂型。注射剂虽然生物利用度高，但由于其载药量小且使用不便，因此应用将受到很大局限。
2.5 自微乳化技术
       自微 乳 化 释药系统(SMEDD)S是由油相、非离子表面活性剂(含量一般大于40%)和助乳化剂组成的均一透明、可包含药物的浓缩液，在环境温度和温和搅拌下，由于表面活性剂的存在，可与水自微乳化形成0/W型、粒径小于lorun 的乳剂。SMEDDS适于用作亲脂性、低溶解度、难吸收、易水解药物的载体。由于制备过程
       中可避免光照或可在体系中加人抗氧剂，因而SMEDDS也可作为需避光或易氧化物药物的载体。载药SMEDDS口服后在生理体温和胃肠道蠕动作用下，遇胃肠液自发分散成0/W型、粒径小于roonm的载药乳液，可在胃肠道均匀、快速分布，增加了药物的溶解度‘’石】。另外由于SMEDDS不含水相，含药的SMEDDS可以进一步填充在常规软胶囊中制成便于服用的给药剂型。辅酶QIO不溶于水且遇光易分解，常规片剂、硬胶囊及混悬型软胶囊的生物利用度极低，因此有制成sMEDDs的可行性和必要性。JingUnl”1在辅酶Q，。sMEDDS方面进行了深入研究。辅酶Q.。SMEDDS的组成包括水溶解度小于2%的疏水性药物(如辅酶Q.。)和遇水能自微乳化的溶解系统(其中有疏水性溶剂、亲脂性助乳化剂、亲水性乳化剂等成分)。在该体系中乳化剂的亲水亲油平衡值(HLB)应大于12，而助乳化剂的H比值应小于8，乳化剂:助乳化剂的范围在30:1一3:1，疏水性溶剂占整个体系的20%一50%。以40份异丙基十四烷酸为溶剂、10份司盘一80为助乳化剂、50份吐温一80为乳化剂，加人4份辅酶QIO时能形成良好的辅酶QIOSMEDDS，利zetasizer30o激光粒度分布与Zeta电位分析仪检测其自微乳化后的平均粒径为36.3nm，溶出度试验表明辅酶QIOsMEnoslsmin即可10%溶出，而普通的混悬型辅酶QIO软胶囊在同法测定时溶出度为0。
2.6 脂质体技术
       药用 辅 酶 .Q。主要用于心脑血管疾病、肝炎等疾病的辅助治疗，脂质体对缺血心肌、肝脏等组织具有被动靶向性，因此近年来关于辅酶Q朋旨质体方面的研究也较多，且已有相关产品上市，如美国JAs0N公司生产的用于牙眼保健的辅酶Q:0脂质体Qulckies川系列产品。李品等”卜‘。.采用乙醇注人法制备辅酶QIO脂质体，正交设计优化处方，并以小鼠为模型系统研究了静脉给药后辅酶Qjo在小鼠体内的药物动力学和组织分布。结果表明，该辅酶QIO脂质体载药量为1.939/L，包封率为9.2%，zeta电位(表征分散体系稳定性为主要指标)为一1.ZmV，平均粒径为163nm，具有较高的包封和小而均一的粒径，且稳定性良好。药物动力学研究表明，辅酶QIO脂质体的半衰期及药时曲线下面积均为溶液剂的1.54倍，辅酶QIO脂质体在心、脾、肺中分布增加，尤以心肌细胞中增加明显。夏书芹等‘20一川采用乙醇注人一超声法制备辅酶QIO纳米脂质体，并对其稳定性进行了系统研究。在比较薄膜超声法和乙醇注人一超声法时发现后者简单快速，制得的辅酶QIO纳米脂质体包埋效果优于薄膜超声法，载药量达45%，平均粒径为142nm。稳定性研究表明，制备工艺影响很小，温度影响较大，40℃贮存14d后体系即成浑浊状，贮存的最佳条件是4℃;4℃以下短期贮存过程中光线对辅酶QIO脂质体的稳定性无显著影响，说明脂质体对辅酶Q川确实具有一定的光保护作用。张仰眉等‘2]对自制辅酶QIO脂质体的质量评价作了系统研究，但尚未对载药量及稳定性进行报道。陈建明等‘23]分别采用薄膜分散法、熔融法、注入法等方法制备含甘露醇、葡萄糖等支撑剂的辅酶QIO脂质体，再经过冷冻干燥法或喷雾干燥法除去水分后制得辅酶QIO前体脂质体。辅酶QIO前体脂质体以固态形式替代了普通脂质体的液态形式，从而能够克服后者贮存过程中出现的聚集、沉降、融合和渗漏等热力学不稳定性缺陷。该辅酶Q10前体脂质体临用前加一定量的水，经水合、振荡即能回复成辅酶QIO脂质体，因此在使用上也非常便利。
3药理
       3．1 自由基清除作用   辅酶Ql0具有强的清除自由基的作用，其作用机制是通过传递氢给自由基后。在抗氧化酶的作用下发生反应，抑制自由基对生物膜的损伤（8～9）
       3．2稳定细胞膜维持钙离子通道完整性辅酶Q10能增加ATP合成．直接保护细胞膜稳定细胞内外环境。防止缺血时心肌细胞线粒体畸变，证实了辅酶Q10能维持钙离子通道的完整性【10】。
       3．3免疫增强作用辅酶Ql0能增强感染小鼠的免疫反应及白细胞吞噬能力。提高宿主对感染的防御机能，延长存活时间(1lJ。
3．4促进学习记忆有实验证实(123，辅酶Ql0对东莨菪碱所
致的学习记忆损害有显改善作用，能显著提高大鼠空间辨别学习记忆能力。著显增高损伤小鼠皮层ChAT活性。
3．5纠正病变组织辅酶Ql0的缺乏状态有研究发现心脏病患者及某些非心血管疾病患者的病变组织中均有内源性辅酶Ql0缺乏。而给予外源性辅酶Ql0可使患者症状明显改善【loJ。
3．6改善微循环障碍张国平【13)等观察了微循环障碍的大鼠，在全身缺血缺氧的情况下，经辅酶Ql0治疗后肠系膜微循环的变化。结果表明辅酶Q10可使微循环加快，氧的运输释放增加，从而改善微循环障碍大鼠体内缺氧状态，减轻细胞损伤。
4临床应用
4．1治疗心血管疾病
4．1．1治疗心力衰竭：辅酶Q10有抗氧化和膜稳定作用。能改善心肌代谢。对症状性心衰、难治性心衰、充血性心衰及慢性心衰均有显著疗效【14一l71。研究表明【18】，心力衰竭患者心肌内源性辅酶Ql0的含量低于正常水平。心衰程度越严重其心肌辅酶Q10含量越低。在给予辅酶Q，o治疗后，大多数病人的临床症状可显著改善，且疗效与外源性辅酶Ql0的补充量和心衰程度成正比。
4．1．2治疗冠心病心绞痛：冠心病心绞痛发作时OFR增多，大量OFR常导致心肌细胞坏死，纤维组织增生及瘢痕形成，使细胞内外结构及代谢紊乱。用辅酶Q10治疗后，冠心病心绞痛患者血浆总SOD活性升高，MDA含量下降Ll卵。
4．1．3治疗心律失常：辅酶Q10能使培养的离体心肌细胞有规则节律比增加。节律不齐发生频率减少。对冠心病、风湿性心肌炎、病毒性心肌炎等所致房性早搏、室性早搏、阵发性房颤均有效(103。
4．2治疗高血压补充外源性辅酶Qlo可增加ATP的合成．清除自由基而降低血管过氧化状态。减少内皮细胞和血管平滑肌细胞的超氧化物．．保护并减轻血管内皮细胞损伤，降低胞浆NADH水平。促进血管内皮细释放NO、PGl2，舒张外周血管并降低外周阻力。从而起到降作用【20】。
4．3治疗神经系统疾病研究表明，辅酶Ql0可改善帕金森病患者的线粒体功能障碍，减慢帕金森症发展同时减轻症状(213。外源性的辅酶Q10能改善病变组织的辅酶Ql0缺乏，能通过血脑屏障，减少细胞凋亡。稳定细胞膜，维持钙离子通道完整以减少细胞损伤。减缓多巴胺对线粒体的损伤，起到保护神经的作用【捌。
4．4治疗皮肤疾病辅酶Q10能保护紫外线损伤的人角质形成细胞，促进表皮细胞增殖。R璐ciarIi【23】认为辅酶Q10可作为黑色素瘤进展的一个有效的独立预后因子；并发现，光老化与内源性抗氧化荆辅酶Ql0的减少有关。辅酶Ql0能显著抑制人皮成纤维细胞内胶原激酶的表达。减少皮肤内胶原的降解。可阻断光老化引起的多方面损伤【矧。
4．5其它戴之华【25】应用辅酶Q10与纳洛酮治疗乙脑，与地塞米松对照组比较，可明显改善患者症状、缩短病程。减少病发症及后遗症。
辅酶Q10能增加白细胞数量，增加胸腺活力，激发免疫球蛋白和抗体数量增加。其作为非特异性免疫增强剂在肿瘤、获得性免疫缺陷症(AIDS)、提高机体免疫力等方面可作为一种较好的治疗药物㈨。
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