摘要：壳聚糖是甲壳素经脱乙酰基后的产物，通过一定加工工艺能将不溶于水的大分子壳聚糖降解为分子量<3000能溶于水的壳寡糖。壳寡糖被广泛应用于生活的各个方面，本文针对壳寡糖的药理作用进行综述，为其研究提供有价值的参考。

关键词：壳寡糖；药理作用

引言

甲壳素是自然界含量仅次于纤维素的第二大生物大分子多糖，为N-乙酰氨基葡萄糖（2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖）聚合物，主要存在于无脊椎动物外骨骼和真菌细胞壁。壳寡糖也叫壳聚寡糖，也称几丁寡糖，学名β-1,4-寡糖-葡萄糖胺，是将壳聚糖经特殊的生物酶技术处理而得到的一种全新的产品，是水溶性较好、功能作用大、生物活性高的低分子量产品，它具有壳聚糖所没有的较高溶解度和容易被生物体吸收等诸多独特的功能。其中壳聚糖得到壳寡糖有多种水解方式，见表1。

研究证明壳寡糖具有提高免疫，抑制癌肿细胞生长，促进肝脾抗体形成，促进钙及矿物质的吸收，增殖双歧杆菌、乳酸菌等人体有益菌群，降血脂、降血压、降血糖、调节胆固醇，减肥，预防成人疾病等功能，可应用于医药、功能性食品等领域。

表1 壳寡糖水解方式

1．抗肿瘤作用

曹秀明等^[1]研究发现体内实验证明了壳寡糖对小鼠S₁₈₀实体瘤有显著的抑制作用，抑瘤率最高可达39.5%。壳寡糖能够提高荷瘤小鼠的胸腺指数和脾指数，说明壳寡糖对胸腺、脾脏有较强的保护作用。体外实验中壳寡糖还能提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬中性红的能力，壳寡糖具有抗肿瘤细胞生长的作用。其机理可能是壳寡糖对机体免疫力有保护和调节作用，而不是直接对肿瘤细胞产生细胞毒作用。肿瘤患者常伴有机体免疫力下降，而化疗药物的应用更严重地损害了机体的免疫，壳寡糖能够通过调节机体免疫系统的机能控制肿瘤细胞的生长，因此壳寡糖在抗肿瘤的治疗过程中发挥一定的作用。

刘莹等^[2]的实验发现，壳寡糖对体外培养的LoVo细胞的生长有一定抑制作用，光镜下可见核碎裂、固缩、染色质边集，而这种作用未经体内免疫系统，可能与壳寡糖影响人类肿瘤细胞的分化增殖、凋亡和信号转导而引起细胞生长抑制有关。另外还有研究表明，对荷瘤小鼠血清IL-2及IFN-γ细胞因子进行测定，结果壳寡糖大浓度组和壳寡糖小浓度组均可提高血清IL-2含量；壳寡糖大浓度组可明显提高血清IFN-γ含量，壳寡糖能增强荷瘤小鼠分泌IL-2、IFN-γ的能力，对小鼠的抗肿瘤细胞免疫应答反应有明显的促进作用^[3]。   

2．治疗糖尿病作用

       刘冰等^[4]研究发现：壳寡糖可以调节糖尿病大鼠机体的酸碱平衡进而增加胰岛素的敏感性，壳寡糖呈碱性，服用后能使体液pH值上升，改变酸性体质，增强细胞活性和对胰岛素的敏感性实验证明，血液的pH值每下降0.1，胰岛素的活性降低30％；壳寡糖能有效地促进胰岛细胞的增殖，促进受损胰岛细胞的恢复等，壳寡糖对于原代培养的大鼠胰岛细胞和胰岛β细胞株NIT-1体外增殖具有明显的促进作用可以显著缩短一代生长期内潜伏期及对数生长期的时间并可以显著促进原代培养胰岛细胞的胰岛素分泌；壳寡糖同样具有调节内分泌系统的功能， 能促进β-细胞功能恢复，通过其双向调节作用，使胰岛素分泌量趋向正常，以维持血糖的正常代谢。  

在高血糖的病理情况下，细胞易产生过量的氧自由基，体内自由基大大增加，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应 激，从而直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致组织损伤、糖尿病并发症的发生^[5]。有研究^[6]表明高脂糖尿病大鼠肝组织 SOD活力降低、MDA增加，低分子量壳寡糖有增强SOD活力的作用。低分子量壳寡糖改善糖尿病大鼠体内的抗氧化水平的可能原因有以下两点：第一，壳寡糖分子中存在还原端羰基和伯、仲-OH、-NH，可与O₂^-· 发生反应，清除掉O₂^-·，而且壳寡糖对O₂^-· 的清除效果要好于壳聚糖，这可能是由于高分子量壳聚糖的分子链互相缠结，且分子内存在大量氢键，使得壳聚糖分子中活性官能团与O₂^-· 作用机会降低，从而反应活性较低，降解后壳寡糖活性官能团暴露，易与O₂^-· 充分作用，故对O₂^-· 的清除活性明显提高；并且降低了O₂^-· 对SOD的消耗，使得 SOD活力显著升高。第二，壳寡糖降低血糖，一方面减少高血糖状态下，因葡萄糖的自身氧化而形成的自由基数量，另外还减轻了葡萄糖与SOD的糖基化作用，促进SOD活力的增高，从而改善了糖尿病大鼠的自由基代谢紊乱。       

另外还有研究^[7]发现有一种大肠杆菌能产生胰岛素样物质，这种物质进入血液后，先与胰岛素的靶细胞接触封闭了胰岛素受体。当真正的胰岛素与靶细胞接触时已无法发挥作用，于是血糖不能被吸收和利用而发生糖尿病。此种情况下应用具有扶植双歧杆菌、乳杆菌等的壳寡糖，使之发挥生物拮抗作用，排除能产生胰岛素样物质的大肠杆菌，糖尿病即可得到缓解。因此壳寡糖的降糖机制与其调节肠道菌群，改善肠道微生态的作用有着必然联系。

3. 保护肝脏作用

CCl₄肝损伤是经典的化学性肝损伤动物模型， 研究认为CCl₄在肝微粒体细胞色素P₄₅₀作用下转化为三氯甲基自由基（·CC1）等，这些自由基可引起肝损伤^[8]。JAE-YOUNG等^[9]已经证实不同的壳寡糖在体外具有清除自由基和抗氧化的特性，而JEON^[10]也已经证实了相对分子量为380000的壳寡糖能够在CCl₄诱导的慢性大鼠肝损伤中起到保护作用。壳寡糖 I和壳寡糖Ⅱ保护肝脏的机制可能是由于它们具有良好的抗氧化活性，并且增强体内SOD等抗氧化酶的活性，减轻了自由基对脂膜及线粒体膜的攻击，也就减少了脂质过氧化产物MDA的产生， 但其深入的保护机制仍需进一步研究。据世界卫生组织的统计资料，我国是肝病高发区，因此开发以壳寡糖为原料的保肝药物具有重要的现实意义。  

巯基是维持机体正常生理功能活性基团，通常分为两类，一类是非蛋白结合 巯基( NP - SH)，90以上存在于谷胱甘肽（GSH）中，是由细胞合成的抗氧化剂和解毒剂；另一类为蛋白结合巯基（PB - SH），是多种酶的活性中心^[11]。肝脏是机体的重要解毒器官，含有丰富的GSH，GSH不仅具有解毒功能，而且还是一种低分子清除剂，能防止细胞因氧化而受到的损伤，因此又具有抗氧化功能。有研究^[12]表明，壳寡糖可以显著提高PB - SH含量，可能是壳寡糖直接抑制了脂质对细胞膜的氧化损伤，降低了脂质过氧化水平，并且保护了许多酶的活性不受抑制，从而达到保护肝脏的作用。

4. 对骨骼的影响

骨和血小板中TGF –β的含量最为丰富，在骨折修复过程中以自分泌和旁分泌的方式调节骨折愈合不同阶段的细胞的功能从而促进骨折的愈合。沈若武等^[13]研究发现，壳寡糖可通过促进TGF-β₁的合成与分泌来促进骨折的愈合，另外在骨折修复进程中，壳寡糖对TG F-β₁的调节作用主要表现在骨折愈合的早、中期。

BMP由成骨细胞分泌，是转化生长因子β超家族中的一组多功能细胞因子，其主要生物学作用是诱导未分化的间充质细胞、骨髓基质细胞、骨膜细胞分化增殖为成骨细胞及软骨细胞，在骨改建和骨折愈合中具有重要作用。张伟等^[14]研究发现壳寡糖可通过某种机制促使成骨细胞的活性增高，使得BMP在骨折修复早期表达增强，同时表达时相提前，从而促进骨折修复。

       另外还有研究^[15]表明，雌激素的缺失导致了骨量的大量丢失，而壳寡糖能显著提高绝经后骨质疏松症模型动物股骨干骺端的骨矿物质密度，其作用途径是通过增加Ca，Mg等矿物元素在骨骼中的沉积率来实现的。并能显著提高绝经后骨质疏松模型大鼠骨组织的骨质量，能较好的预防骨质疏松症的发生以及骨质疏松症病情的恶化。       

5. 对巨噬细胞的影响

有实验^[16]显示壳寡糖作为几丁质部分脱乙酰化产物即壳聚糖的降解物，能增强小鼠巨噬细胞IL-18的表达，而IL-18能诱导活化的T细胞和NK细胞产生 IFN-γ，IFN-γ有广泛的免疫调节作用，还可以反馈激活巨噬细胞和NK细胞，巨噬细胞激活并与其他免疫细胞相互作用，增加活性氧、一氧化氮等活性介质的释放，各种免疫效应细胞互相影响，释放各种免疫活性分子。免疫系统各个环节间呈现网络状反馈调节关系，而这种调节效应可以逐级放大，使机体的免疫功能有效地增强，从而对壳寡糖提高整个免疫系统的作用机理有了部分的认识。  

       类似的研究^[17]还有，用壳寡糖及一系列经典的甘露糖受体的配体，分别去竞争甘露聚糖与巨噬细胞的结合。结果显示，甘露糖受体的配体均能抑制TRITC-甘露聚糖与巨噬细胞的结合，同时，壳寡糖不仅能够竞争甘露聚糖与巨噬细胞的结合，且竞争性抑制作用非常强，达到44%。由此可知，壳寡糖是通过巨噬细胞表面甘露糖受体被巨噬细胞识别结合的，并且这一过程可能在激活巨噬细胞发挥生物学效应中发挥关键性作用。

6. 抗菌抗病毒活性

病程相关蛋白（PR）与植物抗性之间的关系已有很多报道，如病毒复制抑制因子（IVF）等，此蛋白可能直接抑制病毒在植物体内的增殖。有研究^[18]发现了在壳寡糖诱导的烟草植株也可以产生病程相关蛋白，这可能是壳寡糖提高植物抗性、钝化TMV侵染的原因之一，其诱抗机理还有待于进一步研究 。  

       壳寡糖除有抗病毒活性外，其抗菌活性也有相关报道。如陈美惠^[19]研究发现，壳聚糖可以使革兰氏阳性菌的细胞质浓缩，空隙明显扩大， 使白色念珠菌的细胞结构消失或分布异常。壳聚糖还能结合细胞的DNA，抑制mRNA的合成，较小分子的壳聚糖如7个或更多单体组成的寡糖，进入菌体后，能阻断RNA的合成，降低细胞活性。类似的报道^[20]还有，不同浓度的壳寡糖对金黄色葡萄球 菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌、白假丝酵母菌4种供试菌均有抑制作用，且对革兰阳性菌的作用要强于对革兰阴性菌及白假丝酵母菌的作用。

7. 其他作用

除有上述药理作用外，壳寡糖还具有保护心肌细胞^[21]、降血脂^[22]等作用，其更加广泛的药理活性有待进一步开发研究。

8. 展望

由于壳寡糖天然无毒，可生物降解，在农业、工业、医药生物材料、食品生物工程方等领域得到了广泛的应用。近年来，壳聚糖医药生物功能方面的研究越来越受到重视，大量的体内和体外实验的研究结果表明，壳聚糖及其衍生物具有较为明显的抗肿瘤、治疗糖尿病、保护肝脏、抗菌抗病毒等药理功能。

正是由于壳寡糖具有多种药理作用，并且具有生物安全性及水溶性吸收的优势，近年来开发应用壳寡糖是当今生物制药技术的一个亮点。目前壳寡糖产品的年需求量在600吨以上，但其科研开发主要集中在日本、韩国等国家。我国对该产品的研究起步较晚，近年来趋于活跃，并作了大量的工作。如果能对壳寡糖的药理作用进行系统而深入的研究，进而开发出治疗疾病的新药，将加快中国生物制药技术发展的步伐。

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