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中药多糖的免疫调节及抗肿瘤近年研究概述
发布时间:2013/10/11  阅读次数:3645  字体大小: 【】 【】【
       天然中草药是我国传统医学的瑰宝,其有效成分主要有:多糖、生物碱、蛋白质、苷类、油脂等生物活性物质。其中多糖(Polysaccharide)是由单糖之间脱水形成糖苷键,并以糖苷键线性或分枝连接而成的链状聚合物。一般将少于20个糖基的糖链称为寡糖,多于20个糖基的糖链则称为多糖。上世纪50年代,由于多糖显著免疫活性的发现,使得多糖成为中药药理学尤其是免疫药理学研究的热点,相关的研究论文陆续见诸报道。研究表明,中药多糖具有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗辐射、降血糖、降血脂、保肝等多种功能,其中中药多糖的免疫调节活性及抗肿瘤作用倍受关注,是中药多糖研究的中心课题,现将近年来中药多糖的免疫调节及抗肿瘤作用研究概况综述如下。  

       1        中药多糖的免疫调节作用  

       中药多糖作为特异性的免疫调节剂,主要是通过影响内皮系统的功能来实现免疫调节。大量药理试验证明,多糖不仅能激活T、B淋巴细胞、巨噬细胞(MΦ)、自然杀伤细胞(NK)、细胞毒细胞(CTL)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、树突状细胞(DC)等免疫细胞,还能促进细胞因子生成,激活补体系统,促进抗体产生,对免疫系统发挥多方面的调节作用。  

       1.1    中药多糖对细胞免疫的影响  

       1.1.1对MΦ的影响    MΦ是具有多种功能的重要免疫细胞,可通过处理抗原和释放可溶性因子对免疫功能起重要的调节作用。关于多糖激活MΦ的机制,目前尚未完全清楚,但绝大多数中药多糖都能促进MΦ的吞噬功能。郑尧等观察到口服或注射甘草多糖后,能显著提高小鼠网状内皮系统(RES)中的单核MΦ吞噬功能。石磊等发现虎眼万年青多糖在促进MΦ吞噬功能的非特异性免疫活性的基础上,使其处理和传递抗原的能力增强,提高了抗体的水平。  

       1.1.2对T、B淋巴细胞的影响    T细胞和B细胞是两种重要的淋巴细胞,在体内细胞免疫和体液免疫过程中,分别担负着重要作用。黄林清等实验证明,蚕蛹多糖能明显促进脂多糖(LPS)诱导脾脏B淋巴细胞的增殖和刀豆蛋白A(ConA)诱导的脾脏T淋巴细胞的增殖。张秀娟等报道,灵芝多糖对T细胞及其亚群有明显的影响,它可增加混合淋巴细胞培养中T细胞的回收量,在增加淋巴细胞Lyt2+  和L3T4+  细胞回收量的同时,还可增强细胞毒T淋巴细胞的杀伤功能。  

       1.1.3对NK细胞和LAK细胞的影响    NK细胞是生物体内天然存在的非特异的免疫杀伤细胞,它在宿主的免疫监视功能中与MΦ一起有着重要的作用。邵树军等实验证明,牛膝多糖60mg/kg·d-1腹腔注射10日,不仅能对抗环磷酰胺(CY)所致的小鼠外周血中NK细胞活性降低,还能提高正常小鼠外周血中NK细胞活性。杨海贤等证明,黄芪多糖具有不同程度地提高存活LAK细胞的体密度,减少坏死,尤其是减少凋亡细胞的体密度的作用。  

       1.1.4对DC细胞的影响    DC细胞是目前发现的功能最强的抗原递呈细胞(APC),它能摄取各类抗原,在机体细胞免疫和体液免疫调控中均起着重要作用。何彦丽等综合分析得出枸杞多糖、香菇多糖、云芝多糖等多种中药多糖(主要有β-1,3糖苷键为主链的葡聚糖或杂聚糖组成)可增加淋巴细胞培养上清液中的CSF(集落刺激因子)活力,促进骨髓有核细胞数和粒/巨噬细胞集落(CFU-GM)数量的增加,而DC细胞与单核、粒细胞、T、NK等细胞有共同的祖细胞,有可能同时增加DC前体细胞数量;另外中药多糖诱导体内产生的多种细胞因子均有促进DC分化和成熟的作用,已有多数实验结果表明多糖可提高小鼠脾脏T细胞的增殖功能、血清抗体水平、增强CTL、NK细胞的杀伤功能,多糖的这些作用可能部分就是通过促进DC细胞的功能成熟来实现的。  

       1.2    对体液免疫的影响  

       1.2.1对抗体生成的影响    中药多糖促进体液免疫反应的报道很多,如顾笑梅等证实,乳酸菌胞外多糖能提高荷瘤小鼠脾细胞形成特异性抗体的能力,与CY联合使用能在一定程度上减轻由CY引起的荷瘤小鼠特异性免疫力的降低。陈丽芳等报道,香菇多糖能增加人体中外周单核细胞抗体的产生,裂褶菌多糖能促进患者脾脏形成抗体的细胞增加。云芝多糖能使抗体下降的患者产生抗体,使其免疫能力恢复到正常水平。  

       1.2.2对空斑形成细胞(PFC)的作用    倪峰介绍了枸杞多糖对小鼠的PFC数有双向调节作用。5mg/kg·d可使PFC数达正常免疫对照组的1.4倍,而给予25.5  mg/kg·d时,则PFC数明显下降。与3月龄的小鼠相比,14月龄的小鼠PFC数明显下降,PFC反应降低58.1%。灵芝多糖(5mg/kg)腹腔注射,3日可明显恢复降低的PFC反应。  

       1.3    对细胞因子的影响  

       1.3.1促进干扰素(IFN)生成    干扰素是最先发现的细胞因子,具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、控制细胞增殖等重要作用。郑宏宇等观察卡介菌多糖核酸在外周血单个核细胞(PBMC)的体外培养中,可以明显提高IFN-γ的产生。倪峰介绍了用平盖灵芝提取的多糖在体外可诱导Th细胞产生IFN,在体内增强ConA诱导T淋巴细胞增殖效应并产生IFN-α。  

       1.3.2对白细胞介素类(IL)的作用    倪峰又介绍了黄芪多糖促进IL-2产生的能力最显著,50~100mg/kg的黄芪多糖可使大黄建立的脾虚模型小鼠低活性IL-2水平提高,推测IL-2含量增加是黄芪扶正的重要机理之一。体外10μg/ml的枸杞多糖在ConA协同刺激下可显著增加老龄和成年小鼠脾细胞IL-2分泌量,低浓度时还可促进IL-3的分泌。香菇多糖体内外均可增加腹腔MΦ产生IL-1,体内给药数小时后可见血清CSF和IL-1明显增加,且能提高免疫细胞对IL-2的敏感性。  
1.3.3对肿瘤坏死因子(YNF)的作用    邓春生等用5mg/kg的阿魏侧耳水溶性多糖就能显著促进家兔释放肿瘤坏死因子(TNF)的作用。奚瑾磊等发现在5~20μg/ml浓度范围,当归多糖体外能明显增强腹腔MΦ分泌TNF-α的作用,并表现出剂量依赖关系。在给药剂量为250mg/kg时,体内也可使腹腔MΦ在LPS刺激下分泌TNF-α的功能得到显著增强。  

       1.4    对补体系统的影响    补体系统是机体重要的免疫系统。补体固有成分可被经典和旁路途径所激活。金海丽等介绍了从褐藻中分离的岩藻依聚糖能通过两种途径调节补体系统:一是通过干扰C1活化或抑制C4裂解为C4b和C4a两片断以及C4b和C2的相互作用,阻碍经典途径中C3转移酶的形成;二是通过影响裂解素(properdin)的稳定性抑制B因子与C3b的结合,从而阻止旁路途径中C3转移酶的形成。陈金烟等报道,香菇多糖也可以激活补体系统的经典途径和替代途径,导致MΦ的非特异细胞毒性提高和中性白细胞对肿瘤组织的浸润。茯苓多糖能激活肿瘤邻近的补体系统,协同吞噬细胞、淋巴细胞杀灭肿瘤细胞。  

       1.5    对红细胞免疫的影响    刘景田等用黄芪、灵芝、茯苓、党参、当归、天花粉等进行试验研究,发现中药多糖对红细胞免疫有促进和调节作用,作用机理是提高了红细胞膜相CD35免疫活性,进而促进红细胞与补体致敏酵母菌的黏附作用,从而使RBC.C3bRR(红细胞C3b受体花环率)增高,从而达到调节和增强其红细胞免疫功能的作用。洪艳等用试验研究也显示,当归多糖可使受60Coγ照射小鼠的红细胞C3b受体花环率明显提高,保护红细胞免疫黏附功能,减轻放射损伤。  

       1.6    参与调节神经-内分泌-免疫(NIM)网络    近期研究已表明,中药免疫调节剂在体内的作用不仅只与免疫系统的作用有关,而且与神经内分泌系统的作用也密切相关。欧阳洁等报道,牛膝多糖体内能增强LPS诱导MΦ分泌TNF-α的作用,且能促进MΦ产生NO和提高NO合成酶(NOS)的活性。淫羊藿多糖可使老年大鼠下丘脑和皮质β-内啡肽含量和IL-2、NK细胞活性明显提高,提示可明显增强机体NIM网络的调节功能。枸杞多糖可使脾NE含量明显下降,下丘脑NE,多巴胺及5-羟色胺的含量降低,5-羟吲哚乙酸升高,血浆皮质酮水平下降,提示对免疫功能的影响与NIM网络的调节有关。  

       2        抗肿瘤作用  

       许多多糖具有抑制肿瘤细胞生长和提高机体免疫功能的作用,目前认为多糖抗肿瘤作用的机理是:对肿瘤细胞呈细胞毒作用,提高宿主免疫功能,以及作为血管活性抑制剂发挥抗肿瘤复发转移作用,目前认为中药多糖是一种典型的生物反应调节剂(Biological  response  modifiers  ,  BRMs)。  

       2.1    中药多糖对肿瘤的直接抑制作用    赵国华等报道,山药多糖150mg/kg对Lewis肺癌和B16黑色素瘤有最佳的抑制作用。关燕清等发现干苔多糖与固定化藻蓝蛋白(SPC)协同作用,表现出对人胰腺癌细胞具有较好的体外抑制能力,并存在一定的剂量关系。李小定等实验证明,用灰树花发酵液多糖(粗、精)给S180荷瘤昆明小鼠以100mg/kg·d连续灌胃11日,对S180肿瘤显示显著的抑瘤效果,并认为灰树花多糖的抗肿瘤活性表现为双重作用,即灰树花多糖既可直接杀伤癌细胞又可提高机体的免疫力。谢遵江等发现人参多糖与IL-2联合体内应用对肿瘤有极强的杀伤和抑制作用,机理可能是人参多糖本身或诱导产生的细胞因子能增强IL-2对T细胞、NK细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的刺激作用,从而激活这些细胞,又为杀伤肿瘤细胞起着积极的作用。陶氏等报道,中药多糖还能影响瘤体细胞的蛋白质和核酸的合成:黄芪多糖能明显提高小鼠脾脏RNA、DNA和蛋白质含量。当归多糖显著增加3H-胸腺核苷酸掺入兔脾淋巴细胞DNA,促进有丝分裂活性起到免疫作用。树舌多糖对小鼠HepA癌细胞掺入[6-3H]-Glucose有明显抑制作用,表明树舌多糖有明显抑制小鼠HepA癌细胞生长的作用。从3H-TDR掺入率下降分析,树舌多糖使HepA癌细胞DNA合成速度减慢,即有抑制DNA合成作用,从而使该癌细胞分裂减慢,增生受到抑制。  

       2.2    中药多糖的抗突变作用    关于癌变机理存在多种学说,最著名的为体细胞多次突变理论。实验研究表明,许多中药多糖能减少染色体畸变、SCE和微核的发生率,可用于肿瘤的预防和治疗。如:人参多糖可使CTX诱变的小鼠活体骨髓细胞SCE频率明显下降;黄芪多糖、天冬多糖等均有抗突变作用。  

       2.3    中药多糖抑制肿瘤血管形成    实体瘤的生长和转移与新生血管的形成有密切关系,中药抑制肿瘤血管形成有一定理论基础。一是某些中药或其有效成分有诱生TNF、IFN作用,TNF是抑制肿瘤生长的有效物质,其抗癌机理之一是能够抑制肿瘤血管形成。IFN能抑制体外血管内皮细胞的增殖和体内血管形成,因而抑制肿瘤生长。如云芝多糖、香菇多糖、虫草多糖等均能诱生TNF;中药黄芪多糖、当归多糖、党参多糖、猪苓多糖等皆可诱生IFN。  

       2.4    中药多糖作为免疫增强剂发挥减毒增效作用    通过中药多糖的免疫调节作用刺激网状内皮系统,激活多种免疫细胞,提高宿主对肿瘤细胞的特异性抗原免疫反应能力。(详见“1”项下所述。)

       2.5    中药多糖作为血管活性抑制剂发挥抗肿瘤复发转移作用    彭波等报道,褐藻多糖硫酸酯能显著抑制大鼠实验性动脉血栓的形成,对大鼠静脉血栓的形成也有显著的抑制作用,并具有剂量依赖性。汪效英等实验得出灵芝多糖能显著对抗血栓形成,减少血栓湿重,缩短血栓长度;显著延长部分凝血活酶时间,抑制血小板聚集,但对血小板数无影响。大剂量还有降低纤维蛋白原含量,缩短凝血酶和凝血活酶时间的作用。  

       3        展望  

       在世界药物研究趋势由化学合成药物转向天然药物的今天,人们对多糖的研究正方兴未艾。到目前为止已对100余种中药多糖进行了活性研究,香菇多糖、猪苓多糖、云芝多糖等一批质量稳定、疗效确切、毒性和不良反应小的多糖类新药已用于临床。近年已开展中药多糖对淋巴细胞信号系统的效应研究及其对免疫细胞凋亡的研究,进一步深化了对中药多糖免疫调节机理的认识,但由于多糖的分离纯化及结构分析等较为困难,因而绝大多数用于实验药理学研究的中药多糖为多糖或糖蛋白的粗制剂,使多糖药理作用的分子机制、构效关系等研究以及开发利用等,均受到极大限制。要真正阐明多糖的活性作用,还需化学、药理学、生物学等相关学科工作者密切合作,最终阐明构成生命四大基本物质之一的多糖的生物学活性,以及对中医药理论的深入认识,并指导中药多糖作为新兴免疫调节剂的开发研究与临床应用,以使其充分为人类健康服务。      
       (  中国医药数字图书馆  )    
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