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多糖抗肿瘤活性的研究
发布时间:2010/6/7  阅读次数:10488  字体大小: 【】 【】【
       多糖(polysaccharide)是由20个以上的单糖通过糖苷键连接形成的含醛基或酮基的多羟基聚合物及其衍生物,广泛分布于动物、植物及微生物的细胞壁中。多糖具有广泛的生物学功能,它不仅可以作为体内的供能物质及某些物质的基本组分,还参与细胞间的识别、机体免疫功能的调节、细胞间物质的运输、细胞的转化、肿瘤细胞的凋亡等过程。

多糖抗肿瘤作用的机理

        通过调节免疫系统发挥抗肿瘤作用

        对免疫器官的调节肿瘤细胞会诱导淋巴细胞凋亡,导致胸腺与脾脏等免疫器官萎缩,从而降低宿主免疫力,产生危害。郑维发等以S180肉瘤细胞为肿瘤模型探讨了嗜盐隐杆藻胞外多糖(EPAH)的抗肿瘤活性。以75mg/(kg·d)的剂量对荷瘤小鼠给药,小鼠的胸腺指数、脾指数和血液淋巴细胞的数量都有明显的提高。这表明EPAH能够显著提高荷瘤小鼠的脾脏和胸腺质量,进而提高机体免疫力,实现抑瘤功能。

        对巨噬细胞的影响作为机体重要的免疫细胞,巨噬细胞几乎参与体内的一切免疫反应。近年来的研究发现,许多种类的多糖都能通过对巨噬细胞的调节来实现抗肿瘤功能。据报道,一些自22个科的35种植物中分离出来的多糖都有增强巨噬细胞活性的功能,包括增强巨噬绌胞对肿瘤细胞的毒性、激活巨噬细胞的吞噬能力、提高活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)产量、促进a肿瘤坏死因子(TNF—a)、粒/巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)、自细胞介素(IL)一18、IL-6、IL-8、IL-12、7干扰素(IFN)(IFN一7)以及IFN.8等趋化因子和细胞因子的分泌。如从落矶山园柏(Juniperusscopulorum)松果中提取的含阿拉伯半乳聚糖的多糖对人和鼠的巨噬细胞都有免疫调节作用,能够促进巨噬细胞iNOS的表达以及升高NO产量、引发ROS产生、增强炎性(IL-1,IL-6,IL-12和TNd)及非炎性(IL-10)细胞因子的分泌等。自中华芦荟(AloeveraL.VaT.chinensis)中提取的富含甘露糖的多糖生物反应凋节剂PAC—I能够促进巨噬细胞移向腹腔,增强主要组织相容性复合物II(MHC—II)以及免疫球蛋白G的Fc受体(FcyR)的表达、促进细胞的内吞作用及噬菌作用、诱导NO的产生及rNF—a的分泌,并明显延长了荷瘤的小鼠的寿命。Im等研究发现,自盐角草(Salicorniaherbacea)中分离出的一种多糖,不仅可以促进rNF—d、IL、NO的分泌,而且能够通过激活单核细胞活性并促进单核细胞向巨噬细胞的分化来实现对巨噬细胞的免疫调节,进而发挥抗肿瘤作用。

        除植物以外,Kitazawa等发现,注入自保加利亚乳杆菌OLL1073R一1中分离出的细胞外磷脂多糖后,小鼠巨噬细胞的数量是注入等量磷酸盐缓冲液的对照组的3倍。在糙皮侧耳(Pleurotusostreatus)的菌丝体中得到的一种蛋白聚糖,能够明显激活植有S180肉瘤小鼠的巨噬细胞产生NO以及NK细胞产生细胞毒素,具有很好的应用前景。

        对T、B淋巴细胞及NK细胞的影响Park等发现,自黄皮树(Phellodendron.chineseSchneid)中分离出来的多糖成分,能够明显增加荷瘤小鼠的T淋巴细胞活性,并且在停止多糖处理后,T淋巴细胞的活性很快就恢复到处理前的较低水平。自桦褐孑L菌BELYU1102中分离出来的水溶性多糖能够激活B细胞,却不能激活T细胞。而自灵芝(Gano—dermalucidum)中分离出的含果糖糖蛋白片断F3能够激活NK细胞活性,对B细胞活性没有明显作用,对T细胞反而有抑制作用。水溶性壳聚糖既能够激活T细胞,也能激活NK细胞I12-133;而Raveendran等自心叶青牛胆中分离出的一种抗肿瘤的D一葡聚糖RR1,对T细胞、B细胞及NK细胞都有激活作用。

        激活补体系统研究发现某些具有抗肿瘤作用的多糖可以激活补体系统,如葡聚糖RR1可以促使补体c3激活产物C3adesArg的生成,而自被子植物假繁缕中分离出的具有生物活性的果胶也能激活补体系统,并具有剂量依赖性。

        通过直接作用抑制肿瘤细胞

        引起细胞凋亡

        阻断细胞周期引起凋亡Sarangi等在研究糙皮侧耳菌丝体中得到的1种蛋白聚糖时发现,将此蛋白聚糖注射到植有S180肉瘤的小鼠中7d后,观察到肿瘤细胞的数量有所降低,再进行细胞周期分析,发现多数细胞被抑制在细胞周期的GO前期/G1时期。Zhang等在研究自虎奶菇菌核中分离出的水溶性羧甲基葡聚糖(CMPTR)的抗肿瘤机制时,发现CMPTR能够在体外抑制乳腺癌细胞株(MCF一7)的扩增。将加入CMPTR的MCF.7细胞孵育48h后,通过流式细胞仪测量发现细胞周期被阻滞在G1期,这种细胞周期的阻滞与cychnD1及cyclinE表达量降低有关。Lee等ll发现白药用真菌云芝(vers/co/or)中分离出的多糖肽(PSP)也能够引起人T细胞性白血病细胞株(Molt一4)的细胞周期停滞,进而引起细胞凋亡。但它使细胞停留在S期,而非G期。

       提高原癌基因表达产物Bax/Bcl一2比率引起细胞凋亡原癌基因Bcl一2家族的一些成员表达的蛋白对引发凋亡至关重要,高比率的Bax/Bcl一2可能是引发细胞凋亡的原因。某些多糖就可以通过调节Bax/Bcl一2的比率发挥抗肿瘤作用。例如,泥鳅多糖MAP可以在mRNA水平上降低Bcl一2的表达量,从而使Bax/Bcl一2比率增高,进而引起细胞凋亡Ⅲ;而经Western杂交检测,CMPTR可以降低Bcl一2蛋白、增高Bax蛋白含量,在蛋白质水平上提高Bax/Bc1.2比率,促进细胞凋亡。

        抑制致肿瘤物激恬酶、激活解毒酶Gamal—Eldeen等在对化学修饰后的瓜尔豆胶的抗肿瘤活性研究中发现,其C端糖基化的衍生物GG能够抑制致肿瘤物激活酶及细胞色素P4501A的活性、诱导产生可以降解致肿瘤物的谷胱甘肽一S一转移酶(GSTs),从而在代谢上阻断致肿瘤物的致肿瘤作用。

        影响膜蛋白及肿瘤细胞附着从灵芝中分离纯化的多糖能够抑制乳腺癌细胞与许多基质分子的附着。进一步研究表明,灵芝多糖能够与细胞表面蛋白结合,也能够降低81.整合素的表达量,但两者之间是否有所联系,尚需进一步研究。

        影响信号转导自灵芝中分离出的多糖能够抑制肿瘤细胞增殖,而这种抑制效应是通过调节肿瘤细胞Erk信号途径实现的。有人用人恶性乳腺癌细胞和灵芝多糖一起孵育24h,然后以anti—Erk和anti—actin为探针进行Western杂交。结果表明此多糖能够调节Erk表达和Erk信号途径,进而影响肿瘤细胞l20。

影响多糖抗肿瘤作用的因素

        作用时间和浓度多糖对肿瘤的抑制效应与其作用浓度和作用时间有关。Zhang等Ⅲ研究泥鳅多糖MAP的抗扩增和诱导凋亡效应时发现,MAP对HL-60细胞活力的抑制取决于时间和浓度,加入MAP的浓度越高,处理时间越长,细胞活性越低。Xie等发现灵芝多糖能够抑制肿瘤细胞增殖及引发肿瘤细胞凋亡,这种效应也是具有浓度依赖性的。另外,在一定范围内,水溶性CMPTR的抑肿瘤活性也是随浓度增大而增强的。但并非所有多糖抗肿瘤效应都随浓度增加而增强。

        多糖结构的影响目前认为,多种构型的多糖都具有抗肿瘤活性,但是以8—1,3.D一葡聚糖和8—1,4一D一葡聚糖占优势的多糖活性最为显著。如绒状火菇多糖在体内具有抗S180肉瘤细胞活性,经检测其是由1,3一D一连结的葡聚糖组成的;通过影响巨噬细胞来抑制肿瘤的燕麦多糖、香菇多糖以及自齐整小核菌(Scle—rotiumrolfsii)中得到的多糖,其结构中均有8—1,3-葡聚糖。有的多糖,如具有调节巨噬细胞的能力的灰树花多糖由口一1,6一葡聚糖组成,分支则为B一1,3构型l5;而当归多糖(APS.1d)由a一1,4一D—Glcp链组成,支链是一1,6一D—Glcp,也具抗肿瘤活性。

        侧链基团的影响侧链基团的修饰对多糖活性影响很大。修饰前后、不同基团修饰,活性都有所差别。Wang等检测了葡聚糖及其5种衍生物的抗肿瘤活性。结果表明,原始的口一葡聚糖没有表现出抗肿瘤活性,但硫酸化和羧甲基化的衍生物却对S180肉瘤和胃肿瘤细胞表现出明显的毒性。除以上修饰,自保加利亚乳杆菌OLL1073R一1中分离出的细胞外磷脂多糖具有增强巨噬细胞的能力,但去掉磷酸基团后的中性多糖的活性明显降低,继而推测此种多糖的免疫调节作用可能与其侧链上的磷酸基团密切相关。此外,C端糖基化的瓜尔豆胶衍生物GG与硫酸化的瓜尔豆胶SGG的作用也有所差别。两者都能抑制致肿瘤物激活酶及细胞色素P4501A的活性,但GG能诱导产生可以降解致癌物的GsTs,而SGG却对GSTs的产生起抑制作用¨。

        多糖构型、相对分子质量及结合蛋白质的影响Surenjav等自4种香菇中分离出的4种高分子抗肿瘤活性多糖,经检测都是(1—3)一D一葡聚糖,并含有4.6%~15.2%的蛋白质。但4种多糖分别被破坏了三螺旋(1—3)一阻D一构型、被超声波打成碎片、被除去结合蛋白质后,检测它们的抗肿瘤活性,发现比天然物质有所降低j。这就表明,多糖的构型、相对分子质量及结合蛋白质也可能影响其抗肿瘤活性。

        多糖的收获时间Lee等自云芝的培养物中,提取不同培养时间(0~10d)的多糖肽PSP,检测其对Molt一4细胞的抑制性。结果表明,PSP对免疫活性的调节和抗肿瘤效应取决于菌体的发酵时间,不同时间的收获物活性有所不同,其中第10d的发酵物抗肿瘤活性最高。

        应用
        富含多糖的物质作为抗肿瘤药物或辅助药物,如灵芝、人参、香菇、银耳、云芝、芦荟、仙人掌等在我国传统中药中早已有广泛的应用。目前,在我国已投放市场的多糖药物主要有:
香菇多糖注射液猪苓多糖注射液、云芝多糖胶囊、黄芪多糖、云芝肝泰、灰树花胶囊等。
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